【產品名稱】依折麥布片

【商品名/商標】代亞

【規(guī)格】10mg

【適應癥】

原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯合應用于治療原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo B)。純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)本品與他汀類聯合應用，可作為其他降脂治療的輔助療法 (如LDL-C血漿分離置換法)，或在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)本品作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【規(guī)格】

10mg。

【用法用量】

患者在接受本品治療的過程中，應堅持適當的低脂飲食。本品推薦劑量為每天一次， 每次10mg，可單獨服用或與他汀類聯合應用，或與非諾貝特聯合應用。本品可在一天之內任何時間服用，可空腹或與食物同時服用。藥物在老年患者中的應用老年患者不需要調整劑量。藥物在兒童患者中的應用年齡大于等于10歲的兒童及青少年：不需要調整劑量。小于10歲兒童：不推薦應用本品。藥物用于肝功能受損患者輕度肝功能受損患者不需要調整劑量(Child-Pugh評分在5或6)。中度(Child-Pugh評分在7-9)或重度(Child-Pugh評分＞9)肝功能異常患者不推薦采用依折麥布治療。(參見【注意事項】【藥代動力學】)。藥物用于腎功能受損患者腎功能受損患者不需要調整劑量。與膽酸鰲合劑合用應在服用膽酸鰲合劑之前2小時以上或在服用之后4小時以上服用本品。

【不良反應】

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨（n=2396）或與他汀類（n=11,308）或與非諾貝特(n=185)聯合應用本品10mg，研究結果表明：患者普遍對本品耐受性良好，不良反應輕微且呈一過性，副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，由不良反應導致的停藥率與安慰劑組相當。以下常見的（≥1/100，<1/10）或不常見的（≥1/1000，＜1/100）藥物相關的不良反應報道見于單獨應用本品的患者（n=2396），發(fā)生率高于安慰劑組（n=1159）、以及見于與他汀類聯合應用的患者（n=11,308），發(fā)生率高于單獨應用他汀的患者（n=9361）。單獨應用本品：實驗室檢查：不常見的：谷丙轉氨酶（ALT）和/或谷草轉氨酶（AST）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、γ-谷氨酰基轉移酶增加，肝功能檢測異常。呼吸、胸部及縱膈系統異常：不常見：咳嗽。消化系統異常：常見的：腹痛、腹瀉、腸胃氣脹。不常見的：消化不良、胃食管返流、惡心。肌肉骨骼和結締組織異常：不常見的：關節(jié)疼痛、肌肉痙攣、頸部疼痛。代謝和營養(yǎng)異常：不常見的：食欲不振。血管系統異常：不常見的：潮熱、高血壓。全身性異常和用藥部位異常：常見的：疲倦。不常見的：胸部疼痛、全身疼痛。與他汀類聯合應用：實驗室檢查：常見的：ALT升高、AST升高。神經系統異常：常見的：頭痛。不常見的：感覺異常。消化系統異常：不常見的：口干、胃炎。皮膚和皮下組織異常：不常見的：瘙癢、皮疹、風疹。肌肉骨骼和結締組織的異常：常見的：肌痛。不常見的：背痛、肌性肌無力、肌體疼痛。全身性異常和用藥部位異常：常見的：乏力；周圍性水腫。本品與非諾貝特聯合用藥：消化系統異常：常見的：腹部疼痛。在對混合高脂血癥患者進行的多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，625名患者治療達12周，其中576名患者延續(xù)治療48周。依折麥布聯合非諾貝特的耐受性良好。該研究未設計治療組間的罕見事件比較。在非諾貝特單獨使用及本品與非諾貝特聯合用藥時，血清轉氨酶臨床顯著升高[持續(xù)的＞3倍正常值上限（ULN））]的發(fā)生率（95%可信區(qū)間）分別為4.5%（1.9，8.8）和2.7%（1.2，5.4）（根據治療情況調整）。膽囊切除發(fā)生率分別為0.6%（0.0，3.1）和1.7%（0.6，4.0）（參見[注意事項]）。該研究中依折麥布或非諾貝特單藥或兩者聯用的患者數量不足以評價膽囊疾病的風險，該研究中各組均未出現CPK升高＞10倍ULN的情況。本品與辛伐他汀合用：冠心病患者在依折麥布/辛伐他汀國際療效試驗(IMPROVE-IT)研究中，總計18,144例冠心病患者接受治療，服用依折麥布/辛伐他汀10/40mg（n=9067，其中6%劑量上調至依折麥布/辛伐他汀10/80mg）或服用辛伐他汀40mg（n=9077，其中27%劑量上調至辛伐他汀80mg）中位隨訪期6.0年期間安全性特征相似。由于不良反應停藥的比例在依折麥布/辛伐他汀治療組為10.6%，在辛伐他汀治療組為10.1%。肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組為0.2%，在辛伐他汀組為0.1%。肌病定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或連續(xù)兩次檢測CK≥5且<10倍ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組的發(fā)生率為O.1%．辛伐他汀組為0.2%。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK>10倍ULN且伴有腎損傷表現，或連續(xù)兩次CK>5且<10倍ULN伴腎損傷表現，或CK≥10,000IU/L無腎損傷表現。轉氨酶連續(xù)升高（≥3倍ULN）在依折麥布/辛伐他汀治療組的發(fā)生率為2.5%，在辛伐他汀治療組為2.3%。（參見【注意事項】。）膽囊相關的不良反應在依折麥布/辛伐他汀治療組和辛伐他汀治療組分別為3.1%和3.5%。住院膽囊切除的發(fā)生率在兩組中均為1.5%。研究期間依折麥布/辛伐他汀治療組與辛伐他汀治療組患者診斷癌癥（任何新的惡性腫瘤】的比例分別是9.4%和9.5%。慢性腎病患者在心臟和腎臟保護研究(SHARP)中，9000多名慢性腎病患者接受每日依折麥布lOmg與辛伐他汀20mg聯合治療(n=4650】或安慰劑(n=4620)治療，中位隨訪期4.9年。依折麥布聯合辛伐他汀組和安慰劑組不良事件導致的停藥率相似，分別為10.4%與9.8%）；肌病/橫紋肌溶解癥的發(fā)生率分別為0.2%和O.1%，依折麥布辛伐他汀聯合治療組和安慰劑治療組患者持續(xù)性轉氨酶升高（>3倍ULN）的比例分別為0.7%和0.6%。（參見【注意事項】。）在這項臨床試驗中，預先定義的不良事件，包括癌癥（本品與辛伐他汀聯合治療組和安慰劑治療組分別為9.4%和9.5%）、肝炎、膽結石膽囊切除或膽結石并發(fā)癥，或胰腺炎的發(fā)生率未見統計學顯著增加的情況。兒科患者（6至17歲）在一項納入雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥兒科患者（6至10歲）(n=138)的研究中，接受本品治療的兒科患者的安全性和耐受性與成年患者類似（參見【兒童用藥】和【臨床試驗】，兒科患者（6至17歲）中的臨床研究】。在一項納入雜合子家族性高膽固醇血癥青少年患者（10到17歲，n=248）的研究中，對本品與辛伐他汀聯合用藥的安全性和有效性進行了評估。接受本品與辛伐他汀聯合治療的青少年患者的不良反應特征與成年患者類似。實驗室指標：在本品單獨應用的對照臨床研究中，服用本品后轉氨酶升高（ALT和/或AST≥倍ULN）的發(fā)生率(0.5%)與安慰劑(0.3%)類似。在本品與他汀類藥物聯合應用研究中，轉氨酶升高在聯合應用本品與他汀類藥物的患者中發(fā)生率為1.3%。在單獨應用他汀類藥物的患者中發(fā)生率為0.4%。這種轉氨酶升高無臨床表現，且與膽汁淤積無關，在中斷或繼續(xù)治療后降至正常值。CPK升高（≥10倍ULN）在單獨應用本品或與他汀類藥物聯合應用患者中的發(fā)生率分別與服用安慰劑或單獨應用他汀類藥物相似。本品上市后報告的不良反應（忽略因果關系評價）：血液和淋巴系統的異常：血小板減少癥。神經系統異常：頭暈；感覺異常。消化系統異常：胰腺炎；便秘。皮膚和皮下系統異常：多形性紅斑。肌肉骨骼和結締組織異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解癥（參見【注意事項】）。全身性異常和用藥部位異常：無力。免疫系統異常：超敏反應，包括過敏反應、血管神經性水腫、皮疹和蕁麻疹。肝臟系統異常：肝炎；膽結石；膽囊炎。精神異常：抑郁。

【禁忌】

對本品任何成份過敏者。本品與HMG-CoA還原酶抑制劑聯合應用，禁用于活動性肝病，或不明原因的血清轉氨酶持續(xù)升高的患者。所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制使用于懷孕及哺乳期婦女。當本品與此類藥物聯合用藥于有潛在分娩可能性的婦女時，應參考HMG-CoA 還原酶抑制劑產品說明書(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【注意事項】

當本品與他汀類或非諾貝特聯合應用時，請參考該他汀類藥物或非諾貝特的使用說明書。肝酶在本品與他汀類聯合應用的對照研究中，曾發(fā)現血清轉氨酶持續(xù)性升高(≥3倍ULN)。因此，當本品與他汀類聯合應用時，治療前應進行肝功能測定，同時參照他汀類的產品說明書。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機接受依折麥布辟伐他汀10/40mg/日(n=9067)或辛伐他汀40mg/日治療(n=9077)。中位隨訪期為6.0年，轉氨酶連續(xù)升高（≥3倍ULN)在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為2.5%，在辛伐他汀治療組為2.3%。（參見【不良反應】。）骨骼肌在臨床研究中，與對照組相比(安慰劑或單獨使用他汀類藥物)，應用本品未增加肌病與橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應。在臨床研究中，CPK>10倍ULN在應用本品的治療組中發(fā)生率為02%，安慰劑組發(fā)生率為O.1%，本品與他汀類藥物聯用發(fā)生率為0.1%，單獨使用他汀類藥物發(fā)生率為0.4%。本品上市后，已報告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例(肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關尚不明確)。大多數出現橫紋肌溶解癥的病人服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨使用本品及本品與已知增加橫紋肌溶解癥危險性的相關藥物合用時，極罕見報告橫紋肌溶解癥的病例。所有患者在開始的治療時，應被告知肌病發(fā)生的風險，并被告知要迅速報告任何不明原因的肌痛、觸痛或無力。如果患者診斷出或懷疑為肌病時，應立即停用本品以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現以上的癥狀以及肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10ULN時表明發(fā)生肌病。IMPROVE-IT研究納入18,144例冠心病患者，隨機接受每日依折麥布/辛伐他汀10/40mg( n=9067)或辛伐他汀40mg( n=9077)治療，中位隨訪6.0年期間，肌病發(fā)生率在依折麥布/辛伐他汀治療組中為0.2%，辛伐他汀治療組為0.1%。肌病被定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或連續(xù)兩次檢測CK≥5并且<10倍ULN。橫紋肌溶解癥在依折麥布/辛伐他汀治療組中的發(fā)生率為0.1%．辛伐他汀組為0.2%。橫紋肌溶解定義為不明原因的肌肉無力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴腎損傷表現，或連續(xù)兩次CK≥5且<10倍ULN伴腎損傷表現，或CK≥10,000IU/L無腎損傷表現。（參見【不良反應】。）肝功能不全鑒于依折麥布長期應用對中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應用本品(參見【藥代動力學】)。貝特類目前本品與貝特類聯合應用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯合應用（非諾貝特除外）。如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結石，提示應進行膽囊方面的檢查，并應考慮應用其他藥物進行降脂治療（參見【不良反應】和非諾貝特的說明書）。環(huán)孢霉素使用環(huán)孢霉素期間應謹慎使用本品。對接受本品與環(huán)孢霉素聯合治療的病人，應監(jiān)測環(huán)孢霉素濃度。抗凝劑如本品與華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時，應適當監(jiān)測國際標準化比值(INR)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚無關于孕期用藥臨床資料。動物實驗表明，本品對妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無直接或間接的不良影響。但孕婦仍應謹慎應用本品。在對孕期鼠類的研究中，本品與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯合應用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對孕期家兔的研究中，可見少量的骨骼畸形發(fā)生。對大鼠的研究發(fā)現，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經人類母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大于對嬰兒的潛在的危險性，本品不宜用于哺乳期婦女。

【兒童用藥】

在≥6歲的兒童患者中本品的藥代動力學與成年患者相近。尚無小于6歲的兒童人群的藥代動力學資料。在一項為期12周的臨床對照試驗中，對本品在6至10歲的患有雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥的患者中的安全性和有效性進行了評價。接受本品治療的兒童的不良反應特征與用本品治療的成年患者類似。這項研究中，對男孩或女孩成長或性成熟總體未檢測到影響。但尚未對依折麥布治療期超過12周后對生長和性成熟的影響進行研究。（參見【用法用量】；【不良反應】和【臨床試驗】，兒科患者（6至17歲）中的臨床研究。）在一項對青春期男孩和女孩【月經初潮后至少一年）進行的臨床對照試驗中，評估了10至17歲患有雜合子家族性高膽固醇血癥患者聯合使用本品與辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高達40mg/天辛伐他汀治療的青少年患者的不良反應特征與用本品和辛伐他汀治療的成年患者類似。在這項對照研究中，未檢測到對青春期男孩或女孩生長或性成熟的影響，對女孩月經周期的長短也沒有任何影響。【參見【用法用量】；【不良反應】；和【臨床試驗】，在兒科患者（6至17歲）中的臨床研究。

【老年用藥】

總依折麥布（依折麥布+依折麥布葡萄糖苷酸）在老年患者（大于65歲）中的血漿濃度是年輕患者（18-45歲）的兩倍。用藥后LDL-C的降低量和安全性在老年患者與年輕患者中無顯著差別。因此，老年患者無需調整用藥劑量。

【藥物相互作用】

臨床前研究表明本品無誘導細胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發(fā)現本品與已知的可被細胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學相互作用。本品與氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥(乙炔雌二醇和左炔諾孕酮)、格列吡嗪、甲糖寧或咪達唑侖等藥物聯合應用時，未發(fā)現本品影響上述藥物的藥代動力學。西咪替丁與本品聯合應用時，西咪替丁不影響本品的生物利用度。抗酸藥：同時服用抗酸藥可降低本品的吸收速度但并不影響其生物利用度。此吸收速率的降低無臨床意義。消膽胺：同時服用消膽胺可降低總依折麥布(依折麥布＋依折麥布葡萄糖苷酸)平均AUC約55％。在消膽胺基礎上加用本品來增強降低LDL-C的作用時，其增強效果可能會因為上述相互作用而降低。環(huán)孢霉素：在一項研究中，8名經過腎移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在穩(wěn)定服用環(huán)孢霉素，單次服用10mg依折麥布后，總依折麥布的平均AUC值與另一研究中(n=17)健康人群相比增加了3.4倍(從2.3到7.9倍)。在另一研究中，一名腎移植患者嚴重腎功能不全(肌酐清除13.2ml/min/1.73m²)并接受多種藥物治療，包括環(huán)孢霉素，其總依折麥布暴露量與對照組相比增加了12倍。在對12個健康受試者進行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，單劑量應用100mg環(huán)孢霉素7天后，與單獨應用環(huán)孢霉素相比，環(huán)孢霉素平均AUC值增加15%(范圍是-10%～+51%)。貝特類：本品與除非諾貝特外其他貝特類藥物聯合用藥的研究還未進行。貝特類可增加膽汁中膽固醇的濃度，造成膽石癥發(fā)生。在狗的臨床前研究中，發(fā)現本品可增加膽汁中膽固醇的含量。在進行相關研究前暫不推薦本品與除非諾貝特外的貝特類藥物聯用。非諾貝特：在藥代動力學研究中，本品與非諾貝特聯合用藥時，非諾貝特增加總依折麥布濃度1.5倍。如果患者接受本品與非諾貝特聯合治療時懷疑出現膽結石，則需進行膽囊檢查，并考慮選擇其他降脂治療。吉非羅齊：在藥代動力學研究中，本品與吉非羅齊聯合用藥時，吉非羅齊增加總的依折麥布濃度1.7倍。目前尚無臨床數據。他汀類：本品與阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀聯用未見有臨床意義的藥代動力學的相互作用。抗凝劑：在12個健康男性中的研究表明，本品(10mg/天)與華法令或氟茚二酮聯合給藥并未顯著影響華法令的生物利用度及凝血時間。本品上市后，在與華法令聯合使用的病人中，有國際標準化比值增加的報告。這些病人中大多數也正在接受其他藥物治療。

【藥物過量】

臨床研究中，15名健康受試者連續(xù)14天每天服用本品50mg，18名原發(fā)性高膽固醇血癥患者連續(xù)56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。有少數服用本品過量的報道，絕大多數未出現不良反應，所報道的不良反應均不嚴重。藥物過量事件中，應進行對癥及支持治療。

【藥理毒理】

藥理作用依折麥布通過抑制小腸對膽固醇吸收來減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點為甾醇載體Niemann-Pick Cl-Iike l( NPC1L1)，這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內吸收有關。依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。毒理研究遺傳毒性：體外以沙門氏菌及大腸桿菌進行的Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗（有或無代謝活化作用），以及小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠經口給予依折麥布，雄性或雌性大鼠劑量達1000mg/kg/天（基于總依折麥AUC0-24hr．約為人每天lOmg劑量暴露的7倍）時，未見對生育力的明顯影響。致癌性：大鼠摻食法經口給予依折麥布，雄性大鼠劑量達1500 mg/kg/天，雌性大鼠劑量達500 mg/kg/天（基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天lOmg劑量暴露的20倍)，給藥104周；小鼠摻食法經口給予依折麥布劑量達500 mg/kg/天（基于總依折麥布AUC0-24hr，約為人每天lOmg劑量暴露的150倍），給藥104周，未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。

【藥代動力學】

吸收口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸(依折麥布-葡萄糖苷酸)。依折麥布－葡萄糖苷酸結合物在服藥后1～2小時內達到平均血漿峰濃度(C_max)，而依折麥布則在4～12小時出現平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質中，故無法測得其絕對生物利用度。10mg依折麥布片同食物(高脂或無脂飲食)一起服用并不影響其口服生物利用度。本品可以與食物一起或分開服用。分布依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結合物與血漿蛋白結合率分別為99.7%及88～92%。代謝依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合(II相反應)，并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過的種屬中，有極小量依折麥布進行氧化代謝(I相反應)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20％和80～90％。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的半衰期約為22小時。清除受試者口服¹⁴C 依折麥布(20 mg)后，總依折麥布約占血漿總放射性的93%。在10天的收集期內，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78% 和11% 。48小時后，血漿中檢測不到放射性。肝功能不全輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。在對中度肝功能不全(Child-Pugh評分7～9)的患者進行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無需調整用藥劑量。鑒于依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全(Child-Pugh評分>9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者。(見【禁忌】及【注意事項】，肝功能不全)腎功能不全嚴重腎功能不全(n=8；平均CrCl ≤30 mL/min/1.73m2)患者單劑量應用10mg 依折麥布后，其總依折麥布曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。此結果并無臨床顯著性意義。因此在腎功能損害患者中無須調整劑量。但該研究中的一名患者(接受腎移植并接受多種藥物，包括環(huán)孢菌素)的總依折麥布暴露量較正常人群高出12倍。性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據性別調整劑量。種族根據藥代動力學薈萃分析，本品在黑種人及白種人中藥代動力學無差別。

【貯藏】密封保存

【包裝】

鋁塑包裝，鋁塑包裝，10片/盒。

【有效期】 36個月。

【執(zhí)行標準】 進口藥品注冊標準：YBH09272021

【生產企業(yè)】 重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司