【產(chǎn)品名稱】奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑（I）

【商品名/商標(biāo)】澳啦

【規(guī)格】每袋含奧美拉唑20mg與碳酸氫鈉1680mg

功能主治：

1.用于活動(dòng)性十二指腸潰瘍的短期治療，大多數(shù)患者在4周內(nèi)愈合。有些患者可能需要再治療4周。2. 胃食管反流病 用于治療胃食管反流病所致的胃灼熱（燒心）等其他癥狀，最多4周。用于內(nèi)鏡診斷的反流性食管炎的短期治療（4～8周）。使用本品超過8周的療效尚未確立。如果患者在治療8周時(shí)無好轉(zhuǎn)，可以再治療4周。如果反流性食管炎或胃食管反流病癥狀復(fù)發(fā)（如胃灼熱），可以考慮再使用本品治療4～8周。用于反流性食管炎愈合后的維持治療。對(duì)照的臨床試驗(yàn)未超過12個(gè)月。

用法用量：

由于本品含有的碳酸氫鈉，兩袋20mg（基于奧美拉唑含量）不能與一袋40mg（基于奧美拉唑含量）替換使用

【注意事項(xiàng)】 1. 胃惡性腫瘤經(jīng)本品治療癥狀得到緩解的成人患者,仍然不能排除存在胃惡性腫瘤的可能性。PPI治療后出現(xiàn)緩解欠佳或早期癥狀復(fù)發(fā)的成人患者,考慮額外隨訪和診斷檢測(cè)。對(duì)于老年患者,需考慮內(nèi)窺鏡檢查。2. 急性小管間質(zhì)性腎炎在服用PPI的患者中觀察到急性小管間質(zhì)性腎炎(TIN),可能發(fā)生在PPI治療期間任何時(shí)候。患者可能出現(xiàn)多種體征和癥狀,從癥狀性超敏反應(yīng)到腎功能降低的非特異性癥狀(如：不適、惡心和厭食)。在已報(bào)告的一系列病例中,一些患者通過組織活檢診斷,無腎外表現(xiàn)(如：發(fā)熱、皮疹或關(guān)節(jié)痛)。如出現(xiàn)疑似急性TIN,應(yīng)停用本品(見【禁忌癥】)。3. 碳酸氫鈉緩沖鹽成份每粒20mg或40mg奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊含1100mg的碳酸氫鈉(相當(dāng)于13mEq),每粒膠囊的總鈉含量為304mg。碳酸氫鹽與鈣或牛奶一起長(zhǎng)期服用會(huì)引起乳—堿綜合征。長(zhǎng)期服用碳酸氫鈉可能導(dǎo)致全身性堿中毒并且鈉的攝入增加會(huì)導(dǎo)致水腫與體重增加。對(duì)于限鈉飲食或存在充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者,在使用本品時(shí)應(yīng)考慮鈉量。當(dāng)患者有巴特爾綜合征、低鉀血癥、低鈣血癥和酸堿平衡障礙時(shí)應(yīng)該避免使用。4. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉已發(fā)表的觀察性研究表明,PPI(包括本品)治療可能會(huì)增加艱難梭狀芽胞桿菌性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn),尤其是住院患者。如果腹瀉不改善,應(yīng)考慮該診斷(見【不良反應(yīng)】)。患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最低劑量和最短療程的PPI治療。5. 骨折多項(xiàng)已發(fā)表的觀察性研究表明,PPI治療可能增加骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折(髖骨、腕骨或脊柱)的風(fēng)險(xiǎn)。接受高劑量(定義為每日多次給藥)和長(zhǎng)期(1年或更久)PPI治療的患者,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最低劑量和最短療程的PPI治療。對(duì)于有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)根據(jù)相關(guān)治療指南處理。6. 皮膚型及系統(tǒng)性紅斑狼瘡在使用PPI(包括奧美拉唑)治療的患者中,報(bào)告了皮膚型紅斑狼瘡 (CLE) 及系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)。這些事件包括新發(fā)的病例或者原有自身免疫疾病的惡化。PPI誘發(fā)的紅斑狼瘡病例主要為 CLE。接受PPI治療的患者中,最常報(bào)告的CLE形式是亞急性CLE (SCLE) ,通常發(fā)生在連續(xù)藥物治療后的數(shù)周到數(shù)年內(nèi),患者分布在嬰兒到老年人的不同年齡段。一般來說,組織學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)其累及器官。接受PPI治療的患者中,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的發(fā)生率比CLE少。PPI相關(guān)性SLE的嚴(yán)重程度通常比非藥物誘導(dǎo)性SLE輕。SLE通常發(fā)生在治療開始后的幾天到幾年,患者分布從青年至老年人。大多數(shù)患者表現(xiàn)為皮疹;但關(guān)節(jié)痛及血細(xì)胞減少也有報(bào)告。避免超療程使用PPI。如果在服用本品的患者中觀察到CLE或SLE的體征或癥狀,應(yīng)停止用藥并將患者轉(zhuǎn)診給適合的專家進(jìn)行評(píng)估。大多數(shù)患者在單獨(dú)停用PPI后在4～12周內(nèi)改善。血清學(xué)檢查(如ANA) 可能為陽性,血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果恢復(fù)至正常的時(shí)間可能比臨床緩解的時(shí)間更長(zhǎng)。7. 與氯吡格雷的相互作用應(yīng)避免本品與氯吡格雷聯(lián)合使用。氯吡格雷是一種前體藥物,其活性代謝產(chǎn)物抑制血小板聚集。與奧美拉唑等藥物聯(lián)合用藥時(shí),后者抑制CYP2C19活性,可影響氯吡格雷代謝為活性代謝產(chǎn)物。聯(lián)合使用氯吡格雷和80mg奧美拉唑可降低氯吡格雷的藥理活性,即使兩者相隔12小時(shí)給藥。當(dāng)使用本品時(shí),應(yīng)考慮使用其他藥物進(jìn)行抗血小板治療(見【藥物相互作用】)。8. 氰鈷胺(維生素B12)缺乏長(zhǎng)期(例如超過3年)每日接受抑酸藥物治療可能導(dǎo)致胃酸過低或胃酸缺乏繼而引起維生素B12吸收不良。有罕見的抑酸治療引起氰鈷胺缺乏的文獻(xiàn)報(bào)告。如果觀察到氰鈷胺缺乏相應(yīng)的臨床癥狀,則應(yīng)考慮該診斷。9. 低鎂血癥在接受PPI治療至少3個(gè)月(絕大多數(shù)治療1年后)的患者中,罕見無癥狀和有癥狀的低鎂血癥病例報(bào)告。嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐,心律失常和癲癇發(fā)作。對(duì)于大多數(shù)患者,糾正低鎂血癥需補(bǔ)鎂并停用PPI。預(yù)期需延長(zhǎng)PPI治療或有合并用藥如地高辛或可能導(dǎo)致低鎂血癥的藥物(如利尿劑),需要考慮在開始治療前和治療中定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。10. 合用圣約翰草或利福平誘導(dǎo)CYP2C19或CYP3A4的藥物(如圣約翰草或利福平)可顯著降低奧美拉唑的血藥濃度。應(yīng)避免本品與圣約翰草或利福平合用。11. 與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷性檢查的相互作用血清嗜鉻粒蛋白A(CgA)水平會(huì)因藥物導(dǎo)致的胃酸降低而繼發(fā)升高。CgA水平升高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷性檢查出現(xiàn)假陽性。在評(píng)估血CgA水平前應(yīng)暫停使用奧美拉唑至少14天,若初始檢測(cè)CgA水平升高,應(yīng)考慮復(fù)查該指標(biāo)。由于不同實(shí)驗(yàn)室的正常參考值可能存在差異,如需進(jìn)行一系列檢查(如,監(jiān)測(cè)),應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。12. 合并使用甲氨蝶呤文獻(xiàn)提示,PPI和甲氨蝶呤(主要是高劑量,參見甲氨蝶呤說明書)合并使用可能會(huì)增加甲氨蝶呤和/或其代謝產(chǎn)物的血藥濃度,并延長(zhǎng)其持續(xù)時(shí)間,可能導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒。部分患者在使用高劑量甲氨蝶呤時(shí)需考慮暫停使用PPI(見【藥物相互作用】)13. 胃底腺息肉PPI長(zhǎng)期使用與胃底腺息肉風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),尤其是超過1年。大多數(shù)PPI使用者發(fā)生胃底腺息肉時(shí)無臨床癥狀,在內(nèi)鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最短療程的PPI治療。14. 肝功能不全者應(yīng)考慮減少劑量,尤其是反流性食管炎愈合期維持治療的患者。15. 亞洲人群建議減少劑量,特別是反流性食管炎愈合期維持治療的患者。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠在妊娠期婦女中,本品尚未開展充分且良好對(duì)照的研究。本品含奧美拉唑與碳酸氫鈉。奧美拉唑：在妊娠期婦女中,奧美拉唑尚未開展充分且良好對(duì)照的研究。可用的流行病學(xué)數(shù)據(jù)無法證實(shí)妊娠早期使用奧美拉唑會(huì)增加先天性畸形或其它不良妊娠結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠與兔子的生殖研究中,奧美拉唑劑量為人體口服劑量40mg的3.4～34倍(按60kg人的體表面積計(jì)算),結(jié)果存在劑量依賴性的胚胎致死率。在動(dòng)物生殖研究中,在器官形成期分別給予大鼠與兔子口服艾司奧美拉唑鎂(奧美拉唑的一種異構(gòu)體),給藥劑量相當(dāng)于人體口服艾司奧美拉唑或奧美拉唑劑量40mg(按60kg人的體表面積計(jì)算)的68倍、42倍,結(jié)果未觀察到致畸毒性。然而,在大部分妊娠和哺乳期,給藥劑量等于或大于34倍人體口服奧美拉唑40mg或艾司奧美拉唑40mg的劑量時(shí)(按60kg人的體表面積計(jì)算),觀察到了大鼠子代出現(xiàn)骨骼形態(tài)的變化。當(dāng)母體給藥僅限于妊娠期時(shí),任何年齡子代的骨骼形態(tài)未見影響。碳酸氫鈉：孕婦使用碳酸氫鈉的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)表的動(dòng)物研究報(bào)道顯示,大鼠、小鼠、兔子在妊娠期間給予碳酸氫鈉并未引起子代發(fā)育的不良影響。哺乳已發(fā)表文獻(xiàn)中可用的數(shù)據(jù)表明,本品中兩種成分(奧美拉唑與碳酸氫鈉)均會(huì)出現(xiàn)在人體乳汁中。沒有奧美拉唑或碳酸氫鈉對(duì)哺乳嬰兒或母乳分泌存在影響的臨床數(shù)據(jù)。需要考慮母親對(duì)本品的臨床需求、母乳喂養(yǎng)對(duì)哺乳嬰兒發(fā)育與健康的益處、本品或母親基本情況對(duì)哺乳嬰兒的潛在不良影響。

【兒童用藥】 尚未在年齡小于18歲的兒科患者中確立奧美拉唑碳酸氫鈉的安全性和有效性。

【老年用藥】 美國(guó)和歐洲臨床試驗(yàn)中,超過2000例老年患者(≥ 65歲)接受了奧美拉唑治療。老年和較年輕受試者中的安全性和有效性未見差異。其他報(bào)告的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)老年和年輕受試者之間存在療效差異,但是不能排除有些老年患者對(duì)藥品更敏感。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示,老年患者的清除速率降低、生物利用度增加。奧美拉唑的血漿清除率為250mL/分鐘(約為年輕受試者的一半)。血漿半衰期平均為1小時(shí),約為非老年健康受試者服用本品的2倍。但是,老年患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

【藥物過量】 奧美拉唑在人體中過量使用奧美拉唑已有報(bào)告。當(dāng)劑量達(dá)到2400mg(為常規(guī)臨床推薦劑量的120倍)時(shí),臨床表現(xiàn)各異,包括意識(shí)模糊、嗜睡、視力模糊、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、出汗、面紅、頭痛、口干,以及其他類似常規(guī)臨床經(jīng)驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)(見【不良反應(yīng)】)。這些癥狀是短暫的,未見單獨(dú)服用奧美拉唑引起嚴(yán)重臨床結(jié)局的報(bào)告。尚無奧美拉唑過量的特異性解藥。因奧美拉唑廣泛地與蛋白結(jié)合,因此不易透析。過量時(shí)應(yīng)給予對(duì)癥支持治療。碳酸氫鈉碳酸氫鈉藥物過量可能會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)異常(低鈣血癥、低鉀血癥、高鈉血癥)、代謝性堿中毒,以及癲癇發(fā)作。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行支持性治療及糾正電解質(zhì)異常。

【藥理毒理】 藥理作用奧美拉唑?qū)儆谌〈竭溥蝾愐种莆杆岱置诘乃幬?無抗膽堿能或抗組胺作用,通過特異性抑制胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶系統(tǒng)從而達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。因該酶系統(tǒng)又稱為胃粘膜上的質(zhì)子泵,所以奧美拉唑又被稱為質(zhì)子泵抑制劑,是阻斷胃酸分泌的最后步驟。其抑制作用強(qiáng)度與劑量相關(guān),對(duì)基礎(chǔ)的及刺激后的胃酸分泌都有作用。碳酸氫鈉為抗酸藥,既可以直接中和胃酸,緩解胃酸過多引起的胃痛、胃灼熱感、反酸,又可以為奧美拉唑提供堿性環(huán)境,緩沖胃酸對(duì)奧美拉唑的作用,使奧美拉唑在吸收之前不被胃酸分解,從而快速吸收和長(zhǎng)久地抑制胃酸。毒理研究遺傳毒性奧美拉唑的體外人淋巴細(xì)胞染色體誘變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)和體內(nèi)骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽性;奧美拉唑的Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)肝DNA損傷試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠經(jīng)口給予最高劑量138mg/kg/天(以體表面積計(jì),約為人給藥劑量40mg的33.6倍)的奧美拉唑,大鼠生育力和交配行為均未見影響。大鼠和兔在器官形成期分別經(jīng)口給予最高劑量138mg/kg/天和69.1mg/kg/天(以體表面積計(jì),均約為人口服給藥劑量40mg的34倍)的奧美拉唑,均未見潛在的致畸性。兔在器官形成期經(jīng)口給予奧美拉唑6.9-69.1mg/kg/天(以體表面積計(jì),約為人口服給藥劑量40mg的3.4倍-34倍),可見死亡胎仔、胎仔吸收和妊娠終止呈劑量依賴性增加。大鼠在交配前至哺乳期經(jīng)口給予奧美拉唑13.8-138 mg/kg/天(以體表面積計(jì),約為人口服劑量40mg的3.4倍-34倍),可見劑量相關(guān)的胚胎-胎仔毒性以及子代產(chǎn)后發(fā)育毒性。致癌性在兩項(xiàng)為期24個(gè)月的大鼠致癌性試驗(yàn)中,奧美拉唑的給藥方案為1.7、3.4、13.8、44.0和140.8 mg/kg/天(以體表面積計(jì),約為人給藥劑量40mg的0.4倍-34.2倍),結(jié)果顯示雄性和雌性大鼠的腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加,且雌鼠的發(fā)生率更高(更高的奧美拉唑血藥濃度)。未經(jīng)處理對(duì)照組大鼠則很少發(fā)現(xiàn)胃類癌。此外,所有給藥組中雄性和雌性大鼠均可見ECL細(xì)胞增生。在其中一項(xiàng)試驗(yàn)中,雌性大鼠經(jīng)口給予奧美拉唑13.8mg/kg/天(以體表面積計(jì),約為人給藥劑量40mg的3.36倍)連續(xù)1年,隨后1年停止給藥,未見類癌發(fā)生;在第1年給藥結(jié)束時(shí),與給藥相關(guān)的ECL細(xì)胞增生的發(fā)生率有所增加(給藥組94% vs 對(duì)照組10%),第2年時(shí)給藥組和對(duì)照組之間差異減少(46% vs 26%),但給藥組仍可見更多的細(xì)胞增生;其中1只大鼠(2%比例)出現(xiàn)胃腺癌,連續(xù)給藥2年大鼠未見類似腫瘤,該品系大鼠在歷史數(shù)據(jù)中未曾發(fā)現(xiàn)此類腫瘤,上述腫瘤結(jié)果難以解釋。在大鼠2年的致癌性試驗(yàn)中,140.8 mg/kg/天高劑量組(以體表面積計(jì),約為人給藥劑量40mg的34倍)的雄性和雌性大鼠均未發(fā)現(xiàn)星型細(xì)胞瘤。在一項(xiàng)為期78周的小鼠致癌性試驗(yàn)中,奧美拉唑未導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率增加。P53(+/-)轉(zhuǎn)基因小鼠26周致癌性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。大鼠24個(gè)月致癌性試驗(yàn)結(jié)果顯示,雄鼠和雌鼠的胃類癌和ECL細(xì)胞增生呈劑量相關(guān)性顯著增加,在胃底部切除、PPIs或高劑量H2受體拮抗劑長(zhǎng)期治療的大鼠中也可觀察到胃類癌的發(fā)生。

【藥代動(dòng)力學(xué)】 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：吸收健康受試者在餐前1小時(shí)空腹口服奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊20mg(基于奧美拉唑含量),單次給藥和每日一次給藥第7天的Cmax分別是498.1ng/mL和679.8ng/mL,AUC(0-inf)分別是509.7ng×hr/mL和1029ng×hr/mL,Tmax分別是0.61hr和0.82hr。本品單次或每日一次重復(fù)給藥,奧美拉唑Cmax在20-40mg劑量范圍內(nèi)近似成正比,劑量加倍至40mg時(shí)觀察到平均穩(wěn)態(tài)AUC增加高于劑量增加(第7天增加超過3倍)。本品中奧美拉唑的生物利用度隨著多次給藥而增加。本品40mg(基于奧美拉唑含量)在餐后1小時(shí)給藥時(shí),與在餐前1小時(shí)給藥相比,奧美拉唑的AUC降低大約22%。分布奧美拉唑與血漿蛋白結(jié)合,結(jié)合率大約為95%。清除代謝奧美拉唑通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)廣泛代謝。其主要代謝依賴于CYP2C19酶的多樣性表達(dá),代謝產(chǎn)物為羥基奧美拉唑,是血漿中的主要代謝產(chǎn)物。剩余部分通過另一種同工酶CYP3A4代謝,代謝產(chǎn)物為奧美拉唑砜。健康受試者口服奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊后,血漿中奧美拉唑的平均半衰期大約為1小時(shí)(范圍：0.4小時(shí)～4.2小時(shí)),總清除率為500～600mL/min。排泄單劑量口服奧美拉唑緩沖溶液后,給藥劑量的約77%以至少6個(gè)代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排出,其中2個(gè)代謝物為羥基奧美拉唑和相應(yīng)的羧酸。其余通過糞便排泄,這意味著膽汁是奧美拉唑代謝產(chǎn)物重要的排泄方式。在血漿中已經(jīng)確定三種代謝產(chǎn)物,奧美拉唑硫化物、砜衍生物和羥基奧美拉唑。這些代謝產(chǎn)物很少或者沒有抑制分泌的活性。特殊人群老年人老年人奧美拉唑的清除率略有降低,生物利用度升高。單劑量40mg口服時(shí)老年健康受試者生物利用度為76%,而年輕受試者服用同劑量生物利用度為58%。有將近70%的劑量的代謝物通過尿液排出,未檢出原型藥物。血漿清除率為250mL/min(大約為年輕健康受試者的一半),而其平均血漿半衰期則為1小時(shí),與年輕受試者相似。兒童未進(jìn)行未成年人(18歲以下)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。性別男性和女性體內(nèi)奧美拉唑的吸收和排泄之間的差異未知。肝功能不全者肝病患者,屬于Child-Pugh A級(jí)(n=3)、B級(jí)(n=4)、C級(jí)(n=5)的慢性肝病患者與健康受試者比較,口服奧美拉唑緩沖液的生物利用度達(dá)100%,與靜脈注射類似,首過效應(yīng)降低。平均血漿半衰期升高到將近3小時(shí),而正常受試者為0.5～1小時(shí)。血漿清除速率為70mL/min,而正常受試者則為500～600mL/min。特別是反流性食管炎的長(zhǎng)期維持治療時(shí),肝功能不全者應(yīng)考慮減少劑量。腎功能不全者肌酸酐清除率在10～62mL/min/1.73m2的腎功能不全患者中,服用奧美拉唑緩沖溶液的分布情況與健康受試者相似,而生物利用度稍高,因?yàn)槟蛞号判故菉W美拉唑代謝的主要途徑,隨著肌酐清除率的降低,奧美拉唑的清除速率也稍微減慢。腎功能不全患者不需要減少劑量。亞洲人群?jiǎn)蝿┝?0mg奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),亞洲受試者AUC約為高加索受試者的4倍。特別是反流性食管炎的長(zhǎng)期維持治療時(shí),亞洲受試者應(yīng)考慮減少劑量。

【生產(chǎn)廠家】南京海納醫(yī)藥科技股份有限公司

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20213131